La construcción del Camino Real de Reinosa a Santander quedó justificada por la intención de mejorar las condiciones en las que se desarrollaba el transporte de los productos castellanos, principalmente las lanas, entre la Meseta y la fachada cantábrica. 

Hasta mediados del siglo XVIII, las mercancías se dirigían principalmente hacia el puerto de Bilbao, que contaba con mejores rutas de acceso, sobre todo tras la construcción del paso de Orduña. Las exenciones fiscales contempladas en los fueros de Vizcaya provocaban una notable pérdida de ingresos para la Corona, motivo por el que ya José Patiño, Secretario de Estado de Felipe V, promovió la idea de buscar una salida alternativa al mar. Si bien llegaron a habilitarse algunos tramos, la construcción del Camino no encontró impulso definitivo hasta el reinado de Fernando VI. Los trabajos de reconocimiento y proyecto se encomendaron al ingeniero francés Sebastian Rodolphe, y una vez aprobada la ruta a Santander por el corredor del Besaya, las obras se adjudicaron al contratista Marcos de Vierna. Se iniciaron en 1749, y el Camino quedó concluido en 1752. En el tramo, fuertemente afectado por la orografía, el trazado discurría por la hoz del Arroyo Hayal, la hoz de Bárcena, el valle de Iguña y la hoz y el valle de Buelna.

Más allá de los problemas derivados de las reparaciones que fue necesario acometer tras las lluvias torrenciales caídas en 1775, la carretera dio adecuado servicio al tráfico en las décadas que siguieron. 

Ya en los años cuarenta del siglo XIX, las dificultades que venían ocasionando las fuertes pendientes de la carretera a la altura de la hoz de Barcena motivaron la construcción de una variante que permitió su supresión. Poco después, la compañía del Ferrocarril de Isabel II construyó la línea de Alar del Rey a Santander, que siguió, también, el corredor del Besaya.

El Plan General de Carreteras de 1860 había incluido la de Valladolid a Santander por Dueñas y Palencia entre las de primer orden, y cuando, en 1870, el Gobierno dispuso desprenderse de las carreteras cuyo tráfico pudiera servirse mediante trazados ferroviarios que discurrieran paralelos, el abandono de la sección de Valladolid a Torrelavega se tradujo en el progresivo deterioro de una parte sustancial del tramo hasta su reincorporación a la Red de Carreteras del Estado en 1877.

El trazado se mantuvo en servicio sin alteraciones, y habida cuenta de que el tramo no se incorporó a los itinerarios que configuraron el Circuito Nacional de Firmes Especiales (sí la sección de Santander a Torrelavega, que se prolongaba en dirección Oviedo por Llanes y Pola de Siero), apenas fue objeto de mejoras a lo largo de la década previa a la Guerra  Civil. Finalizada la contienda, y tras el cambio en el sistema de nomenclatura de la red dispuesto en el Plan de Caminos 1939/1941, la carretera de primer orden de Valladolid a  Santander por Palencia pasó a denominarse "Nacional 611".

A lo largo de las décadas que siguieron, las mejoras se limitaron a la construcción de la variante de Cartes (1941), la supresión del paso a nivel de Las Fraguas (1953), y la construcción de la variante de Riocorvo (1970). 

En 1975 se aprobó el Plan de Accesos a La Meseta, un ambicioso programa de acondicionamiento que planteó la mejora del trazado, la regularización y ampliación de la sección transversal y la eliminación de las travesías que se sucedían en el paso por los valles. Como resultado, se construyeron las variantes de los núcleos de los valles de Bárcena, Iguña y Buelna, y se incorporó un tercer carril, a la altura de la hoz de Bárcena, para facilitar la subida a Reinosa.

El Plan General de Carreteras 1984/91 incluyó el tramo en los programas de Acondicionamiento (ARCE) y Reposición y Conservación (RECO), considerando únicamente la solución mediante autovía para la conexión entre Torrelavega y Santander. Programada, años más tarde, la construcción de la A-67, no fue hasta 2008 cuando, tras la apertura al tráfico de la sección Pesquera-Molledo, pudo contarse con una autopista alternativa a la N-611 en la totalidad del tramo correspondiente al antiguo Camino Real.