La construcción de una carretera que comunicara la corte con Andalucía fue expresamente contemplada en el Real Decreto de 10 de junio de 1761. Cádiz y Sevilla eran dos enclaves de primer orden para el comercio transatlántico entre España y América, y la construcción del camino permitiría, además, el rápido traslado de tropas, órdenes y noticias desde y hacia Madrid. En lo que toca al trazado, y si hasta el siglo XVIII se habían utilizado diversos pasos para comunicar la Meseta Central y el valle del Guadalquivir, fue durante el reinado de Carlos III cuando quedó fijado el camino por el paso de Despeñaperros. Encomendado el proyecto y las obras de la carretera al ingeniero militar Carlos Lemaur, el tramo quedó definitivamente habilitado al tráfico en 1783. 

Las obras de Despeñaperros constituyen uno de los más brillantes ejemplos de la ingeniería de carreteras europea del siglo XVIII, y no es casual que numerosos viajeros dejaran testimonio de su calidad. En las mismas fechas, la política de repoblación de Sierra Morena y Andalucía, vinculada en buena medida al Camino Real, se había concretado, en el tramo, en la fundación de Santa Elena (1767), Aldeaquemada (1768) y Almuradiel (1781).El Plan General de Carreteras de 1860 incluyó la de Madrid a Cádiz por Bailén y Córdoba entre las de primer orden, y, poco después, el trazado de la línea ferroviaria de Alcázar de San Juan a Cádiz aprovechó también el corredor de Despeñaperros para resolver el paso por Sierra Morena.

Las primeras transformaciones del firme y el trazado de la carretera se produjeron tras su inclusión en el conjunto de itinerarios del Circuito Nacional de Firmes Especiales en 1926. Fue, también, entonces cuando Sevilla quedó definitivamente incorporada al trazado del itinerario radial. Tras la nueva nomenclatura establecida por el Plan de Caminos 1939/1941 la carretera pasó a denominarse Nacional IV, y el trazado fue objeto de sucesivas mejoras en el marco de las obras del Plan de Modernización y el programa REDIA. Por lo que  respecta al tramo, y además de la mejora del firme, se efectuaron rectificaciones de trazado con objeto de eliminar pasos a nivel, pasos inferiores de sección insuficiente y alineaciones curvas de pequeño radio. Las de mayor longitud correspondieron a los segmentos de la ermita de San Isidro al paso del arroyo de la Vega del Álamo y de la estación de Venta de Cárdenas a Venta de Cárdenas. En el paso de Despeñaperros, una de las rectificaciones de trazado se resolvió mediante un túnel.

Ya en la década de los años ochenta, la sección de la N-IV comprendida entre Ocaña y Sevilla quedó incluida en el Programa de Autovías del Plan General de Carreteras 1984/91. En el tramo, y con la excepción de la construcción de la variante Almuradiel, la práctica totalidad del trazado se resolvió mediante duplicación de calzadas. La travesía de Venta de Cárdenas se transformó en una de las calzadas de la autovía y, en el paso de Despeñaperros, el desdoblamiento utilizó la calzada de la N-IV en dirección Andalucía desde la salida  de Venta de Cárdenas hasta la conexión con Aldeaquemada, y en sentido Madrid desde la conexión con Aldeaquemada hasta Santa Elena. Ello produjo la principal solución de continuidad del trazado histórico en el tramo. 

No fue hasta 2012 cuando, con la inauguración del nuevo trazado de la A-4, la parte del tramo comprendida entre Venta de Cárdenas y Santa Elena pudo recuperarse como carretera convencional -N-IVa-. La construcción de una rotonda en el enlace de Aldeaquemada permitió, además, reconectar los dos subtramos que habían quedado interrumpidos con la construcción de la primera autovía.